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    【行業資訊】2025.01.Resmetirom 瑞美替羅:NASH 治療新突破與前景展望|關鍵中間體141-30-0|5930-28-9|6629-04-5

     

    一、核心觀點

    1.1 Resmetirom 開啟 NASH 治療新紀元

    Resmetirom 作為首款獲 FDA 批準的 NASH 療法,確實為廣大 NASH 患者帶來了新的希望。全球 NASH 患者數量龐大,有數據顯示,至 2030 年中國 NASH 患者將由 2016 年的 3260 萬人增長至 4830 萬人,美國 NASH 患者人數也將增長至 2700 萬人。Resmetirom 的獲批上市,填補了此前 NASH 治療領域的市場空白,其銷售峰值有望達到 55 億美元。這不僅為 Madrigal Pharmaceuticals 公司帶來了巨大的商業機遇,也為全球 NASH 治療領域樹立了新的里程碑。

    1.2 多維度優勢與挑戰并存

    在臨床效果方面,Resmetirom 在 III 期臨床達到了 FDA 提出的兩個主要終點。與安慰劑組相比,Resmetirom 組患者在 NASH 緩解且無纖維化進展、纖維化改善同時 NAS 評分無惡化方面表現出色。關鍵次要終點方面,Resmetirom 組患者低密度脂蛋白膽固醇在 24 周較基線下降顯著。然而,Resmetirom 也存在一些副作用,如腹瀉和惡心等,但發生率高于安慰劑組的情況多為輕中度不良事件,整體安全性良好。研發難點方面,NASH 的病因非常復雜,涉及多條通路、多個靶點、多種細胞交叉相互作用,風險因素眾多,這給藥物研發帶來了極大的挑戰。

    1.3 未來發展前景廣闊

    Resmetirom 為 NASH 治療提供了新方向,其獨特的作用機制和良好的臨床效果有望引領多靶點聯合治療趨勢。目前,全球范圍內處于臨床 Ⅲ 期的 NASH 治療管線不到 10 個,這為 Resmetirom 創造了有利的市場環境。隨著對 NASH 發病機制的深入研究和更多創新藥物的研發,未來有望為 NASH 患者提供更加有效的治療方案。同時,隨著 GLP - 1 療法在減重與糖尿病方面表現出顯著療效,行業也關注這類療法用于治療 NASH 的效果,許多相關試驗也在開展,這將進一步豐富 NASH 的治療手段。

    二、市場態勢剖析

    2.1 宏觀經濟與 NASH 藥物市場需求

    2.1.1 全球 NASH 患者增長趨勢

    全球 NASH 患者數量呈現不斷上升的趨勢。根據弗若斯特沙利文報告,2016 年到 2020 年,全球 NASH 患病人數從 3.1 億人上升到 3.5 億,并預計到 2030 年,全球 NASH 患病人數將達到 4.9 億人。龐大的患者群體對 NASH 治療藥物產生了迫切的需求。NASH 的病因尚不完全清楚,但它通常與肥胖、甲狀腺功能減退、糖尿病、高血脂等健康問題有關。隨著全球肥胖和糖尿病等慢性疾病的流行,NASH 患者數量持續增長,為 NASH 藥物市場提供了廣闊的發展空間。

    2.1.2 經濟因素對研發投入的推動

    宏觀經濟環境對藥企的 NASH 藥物研發投入有著重要影響。一方面,隨著全球經濟的發展,人們對健康的關注度不斷提高,醫療保健支出也在逐漸增加。這為藥企加大對 NASH 藥物的研發投入提供了經濟基礎。另一方面,NASH 藥物市場的巨大潛力吸引了大量投資。據 Evercore ISI 分析師測算,Resmetirom 年銷售額巔峰時期將超過 50 億美元。弗若斯特沙利文預計,到 2030 年 NASH 藥物市場規模將增長至 322 億美元。巨大的市場潛力吸引了眾多藥企加大研發投入,以搶占市場份額。

    2.2 行業全景解碼

    2.2.1 行業現狀全維度掃描

    Resmetirom 的獲批對 NASH 藥物行業產生了重大影響。在 Resmetirom 獲批之前,NASH 藥物研發被稱為新藥研發的 “黑洞”,多家國際巨頭都經歷失敗,尚無公認有效的藥物獲批上市。Resmetirom 的獲批為行業帶來了曙光,標志著 NASH 治療領域由研發進入商業化階段。目前,NASH 藥物行業呈現出活躍的研發態勢,全球有上百種 NASH 藥物在研,涉及近 20 種靶點。其中,較為熱門的靶點包括 FXR、FGF21、GLP - 1R、PPAR、ASK1、THR - β 等。

    2.2.2 競爭格局多維透視

    Resmetirom 面臨著來自其他 NASH 治療藥物及在研藥物的競爭。目前,全球范圍內處于臨床 Ⅲ 期的 NASH 治療管線不到 10 個,這些藥物大多集中在熱門靶點,有望在未來幾年內填補 NASH 治療市場的空白。例如,Akero 的 FGF21 類似物 Efruxifermin 和 Inventiva 的 PPAR 激動劑 Lanifibranor 已完成臨床 2 期試驗,均展現出比 Resmetirom 更好的纖維化改善能力及更大程度的肝脂肪含量降低。此外,同為 THR - β 激動劑的 VK2809 及 ASC41,以及 GLP - 1 激動劑司美格魯肽和脂肪酸合成酶抑制劑 ASC40,都可以更好地改善肝部脂肪水平。

    2.3 市場趨向精準把脈

    2.3.1 技術前沿動態追蹤

    NASH 藥物研發的新技術、新靶點不斷涌現。THR - β 激動劑作為熱門靶點之一,Resmetirom 是目前全球研發進度最快的藥物。THR - β 在肝臟中高度表達,且 THR - β 激動劑被證實在人體中具有降低低密度脂蛋白(LDL)、甘油三酯(TG)和肝臟脂肪變性的活性。通過促進脂肪酸的分解和刺激線粒體的生物發生,THR - β 有助于減少脂肪毒性并改善肝功能,進而減少肝臟脂肪。除了 THR - β 激動劑,其他新靶點也在不斷被發現和研究,如與 NASH 相關的新靶點包括 NTRK3、EphB2、CYR61 等。

    2.3.2 消費者需求演變洞察

    NASH 患者對藥物療效、安全性及價格的需求不斷變化。在療效方面,患者希望藥物能夠有效緩解 NASH 癥狀,改善肝臟纖維化和脂肪含量。Resmetirom 在 III 期臨床達到了 FDA 提出的兩個主要終點,顯示出一定的療效,但仍有患者對其療效有更高的期待。在安全性方面,患者希望藥物的副作用盡可能小。Resmetirom 雖然整體安全性良好,但仍存在一些副作用,如腹瀉和惡心等,這也促使藥企在研發過程中更加注重藥物的安全性。在價格方面,患者希望藥物價格合理,能夠負擔得起。Resmetirom 每年治療費用定價為 47400 美元,這對于一些患者來說可能是一個較大的經濟負擔。因此,藥企在研發和定價過程中需要考慮患者的經濟承受能力。

    三、產品研究

    3.1 Resmetirom 的作用機制

    Resmetirom 作為甲狀腺激素受體 THR-β 選擇性激動劑,其作用原理主要在于甲狀腺激素對許多生理過程有著重要影響,其中 THR-β 在肝臟中高度表達。Resmetirom 能被肝臟特異性攝取,激活肝臟中高表達的 THR-β。通過激活 THR-β,促進脂肪酸的分解和刺激線粒體的生物發生,有助于減少脂肪毒性并改善肝功能,進而減少肝臟脂肪堆積。同時,THR-β 激動劑被證實在人體中具有降低低密度脂蛋白(LDL)、甘油三酯(TG)和肝臟脂肪變性的活性。Resmetirom 具有高選擇性,能夠避免激活介導肝臟外(包括心臟和骨骼)甲狀腺激素活性的 THR-α 受體,并且在肝臟部位被特異性攝取,對骨骼或心臟參數無影響,同時不影響甲狀腺激素通路的其它激素。

    3.2 Resmetirom 的臨床效果

    在臨床試驗中,Resmetirom 表現出色。對于 NASH 消退,與安慰劑組相比,Resmetirom 組患者在后期試驗中表現出顯著更高水平的 NASH 消退。具體而言,在第 52 周時,分別有 25.9% 與 29.9% 的 80mg、100mg Resmetirom 組患者實現 NASH 癥狀消除且肝纖維化未惡化,而安慰劑組中這一比例為 9.7%(P<0.001)。在肝纖維化改善方面,纖維化緩解至少 1 期且 NAS 評分沒有加重的受試者比例也顯著高于安慰劑組。80mg Resmetirom 組和 100mg Resmetirom 組患者分別有 24.2% 與 25.9% 實現了纖維化至少一個階段的改善且 NAFLD 活動評分沒有惡化,相較之下安慰劑組患者在此數值的比率僅有 14.2%(P<0.001)。在脂質指標方面,24 周用藥后,Resmetirom 組 LDL-C 水平較基線顯著下降,80mg 下降 13.6%,100mg 下降 16.3%,安慰劑組較基線幾乎沒有變化,52 周結果與 24 周結果基本一致。此外,利用基于核磁共振的無創檢測手段對肝臟脂肪水平的評估顯示,接受劑量為 100mg 的 Resmetirom 治療 52 周后,患者肝臟脂肪水平平均降低 51%。肝纖維化、肝臟體積和脾臟體積也顯著降低。

    3.3 Resmetirom 的副作用

    Resmetirom 常見的副作用有腹瀉、惡心、瘙癢和嘔吐等。其中,腹瀉和惡心較為常見,但多為輕中度不良事件。對于這些副作用,可以采取一些應對措施。例如,在用藥期間密切觀察患者的癥狀,若出現副作用,可根據癥狀的嚴重程度調整用藥劑量或給予相應的對癥治療。對于輕度的腹瀉和惡心,可以給予飲食調整建議,如避免食用刺激性食物、增加膳食纖維的攝入等。對于較為嚴重的副作用,應及時停藥并進行進一步的檢查和治療。同時,醫生在用藥前應充分告知患者可能出現的副作用,讓患者有心理準備,并加強對患者的隨訪和監測,以便及時發現和處理副作用。

    四、競爭格局

    4.1 現有競爭產品分析

    Resmetirom 作為全球首款獲批的 NASH 治療藥物,具有獨特的優勢,但與其他已上市或在研的 NASH 治療藥物相比,也有其不足之處。

    • 優勢
      • 作用機制獨特:作為甲狀腺激素受體 THR-β 選擇性激動劑,Resmetirom 能被肝臟特異性攝取,對骨骼或心臟參數無影響,安全性較高。
      • 臨床效果顯著:在 III 期臨床達到了 FDA 提出的兩個主要終點,即 NASH 癥狀緩解且肝纖維化無惡化、纖維化改善同時 NAS 評分無惡化。此外,在降低低密度脂蛋白膽固醇等脂質指標方面也有顯著效果。
    • 不足
      • 副作用較為常見:雖然多為輕中度不良事件,但腹瀉、惡心等副作用的發生率高于安慰劑組,可能會影響患者的依從性。
      • 價格較高:每年治療費用定價為 47400 美元,對于一些患者來說可能是一個較大的經濟負擔。

    與其他 NASH 治療藥物相比,如 Akero 的 FGF21 類似物 Efruxifermin 和 Inventiva 的 PPAR 激動劑 Lanifibranor,雖然在纖維化改善能力及降低肝脂肪含量方面表現更好,但可能在其他方面存在不足。例如,這些藥物可能在安全性、作用機制的特異性等方面不如 Resmetirom。同為 THR-β 激動劑的 VK2809 及 ASC41,以及 GLP-1 激動劑司美格魯肽和脂肪酸合成酶抑制劑 ASC40,雖然可以更好地改善肝部脂肪水平,但在其他臨床指標或安全性方面可能與 Resmetirom 存在差異。

    4.2 潛在競爭對手展望

    未來可能有更多的企業進入 NASH 藥物市場,對 Resmetirom 產生一定的影響。

    • 潛在競爭對手
      • 大型藥企:吉利德、禮來、諾和諾德、Intercept、艾爾建等多家國際藥企巨頭在 NASH 藥物研發方面一直積極布局。這些企業擁有雄厚的資金實力、強大的研發團隊和豐富的臨床經驗,未來可能推出具有競爭力的 NASH 治療藥物。
      • 國內企業:在國內,近兩年內中國生物、歌禮制藥、眾生藥業、石藥集團、信達生物、瑞博生物等企業頻繁更新 NASH 藥物動態,助力該領域進一步發展。這些企業在研發過程中可能會借鑒 Resmetirom 的成功經驗,同時結合自身的技術優勢,開發出具有特色的 NASH 治療藥物。
    • 對 Resmetirom 的影響
      • 競爭壓力增加:隨著更多的企業進入 NASH 藥物市場,Resmetirom 將面臨更加激烈的競爭。這可能會促使 Madrigal Pharmaceuticals 公司進一步優化 Resmetirom 的療效和安全性,降低副作用的發生率,同時調整價格策略,以提高產品的競爭力。
      • 推動技術創新:潛在競爭對手的進入將推動 NASH 藥物研發技術的創新。新的作用機制、靶點和治療方法的出現,將為 NASH 患者提供更多的治療選擇,同時也將促進整個 NASH 藥物市場的發展。

    總之,Resmetirom 在 NASH 治療領域雖然取得了重大突破,但仍面臨著來自現有競爭產品和潛在競爭對手的挑戰。在未來的發展中,Madrigal Pharmaceuticals 公司需要不斷優化產品,提高競爭力,以滿足患者的需求。同時,整個 NASH 藥物市場也將在競爭中不斷發展壯大,為患者帶來更多的希望。

    五、監管政策

    5.1 FDA 對 NASH 藥物的審批標準

    FDA 對 Resmetirom 的批準是基于其亮眼的臨床數據。Resmetirom 采用金標準肝穿刺驗證,給藥 52 周,達到了 NASH 緩解和纖維化改善兩個組織學主要終點。具體而言,與安慰劑組相比,在接受 80mg 和 100mg Resmetirom 治療 52 周的患者中,分別有 26% 和 30% 的患者實現 NASH 癥狀緩解;在接受 80mg 和 100mg Resmetirom 治療 52 周的患者中,分別有 24% 和 26% 的患者實現至少一個階段的纖維化改善,且 NAS 評分無惡化。

    FDA 對 NASH 藥物審批極為嚴格。除 NASH 發病機制復雜外,還在于其嚴格的臨床終點認定:需要肝穿刺的病理學評價,影像學評價、血清學評價均不能作為上市審批的主要終點。若要取得病理學驗證的成功,藥企需要證明患者用藥后至少滿足以下一條標準:1)患者病理學評分(NAS)改善且肝纖維化無進展;2)患者肝纖維化改善且 NAS 評分無惡化。

    5.2 各國監管政策差異

    不同國家對 NASH 藥物的監管政策存在一定差異。例如,在印度,2020 年 3 月,Zydus Cadila 的 PPARα/PPARγ 雙重激動劑 - Saroglitazar 獲印度藥物管理局批準,成為全球首個獲批上市的 NASH 藥物,但目前該藥物未在美國,歐盟和日本等國家地區獲批。

    歐盟對 NASH 藥物的審批也較為嚴格,目前 Resmetirom 在歐盟處于申請上市階段。而在中國,NASH 藥物市場同樣具有巨大的發展潛力,但審批標準也較為嚴格。中國的監管部門注重藥物的安全性和有效性,要求進行嚴格的臨床試驗和審批流程。

    這些監管政策的差異對全球市場產生了重要影響。一方面,不同國家的審批標準不同,可能導致藥物在不同國家的上市時間和市場準入情況不同。例如,Resmetirom 在美國獲得 FDA 批準,但在其他國家可能需要更長的審批時間。另一方面,監管政策的差異也促使藥企在研發過程中更加注重藥物的質量和安全性,以滿足不同國家的監管要求。同時,各國監管部門也在不斷加強合作和交流,以促進全球 NASH 藥物市場的健康發展。

    六、其他影響因素

    6.1 學術研究與行業合作

    學術研究在 Resmetirom 的研發及 NASH 治療領域中發揮著至關重要的推動作用。從 Resmetirom 的研發歷程來看,眾多的學術研究為其提供了理論基礎和技術支持。例如,對甲狀腺激素受體 β 亞型的深入研究,揭示了其在肝臟代謝中的關鍵作用,為 Resmetirom 作為甲狀腺激素受體 THR-β 選擇性激動劑的研發提供了方向。

    學術研究不僅在藥物研發的前期階段提供了理論支持,還在臨床試驗階段為藥物的有效性和安全性評估提供了科學依據。例如,通過對 NASH 患者的病理生理機制的研究,確定了肝穿刺驗證作為金標準,為 Resmetirom 的臨床數據提供了可靠的評價方法。

    此外,學術研究還促進了不同領域之間的合作與交流。在 NASH 治療領域,涉及到醫學、生物學、化學等多個學科領域,學術研究為這些領域的專家提供了交流合作的平臺,共同推動 NASH 治療技術的創新和發展。

    行業合作在 NASH 治療領域同樣具有重要意義。不同的藥企、科研機構之間的合作可以整合資源,提高研發效率。例如,Madrigal Pharmaceuticals 公司可以與其他藥企合作,共同開展臨床試驗,分享研發經驗,降低研發成本。

    行業合作還可以促進技術的交流與創新。不同的企業可能在藥物研發的不同環節具有優勢,通過合作可以實現優勢互補,共同攻克技術難題。例如,在 Resmetirom 的研發過程中,Madrigal Pharmaceuticals 公司可以與生物技術公司合作,利用其先進的生物技術提高藥物的療效和安全性。

    6.2 患者教育與市場認知

    患者教育對提高 NASH 藥物市場認知度具有重要影響。NASH 作為一種較為復雜的疾病,患者對其了解程度往往較低。通過患者教育,可以提高患者對 NASH 的認識,了解疾病的危害和治療方法,促進患者積極參與治療。

    患者教育可以提高患者對 NASH 藥物的認知度。通過向患者介紹不同的 NASH 藥物,包括 Resmetirom 等,讓患者了解藥物的作用機制、療效和副作用,幫助患者做出明智的治療選擇。

    患者教育還可以增強患者的治療依從性。通過向患者講解藥物的正確使用方法、注意事項等,提高患者對治療的重視程度,增強患者的治療依從性,提高治療效果。

    為了提高患者教育的效果,可以采取多種方式。例如,可以通過舉辦患者教育講座、發放宣傳資料、開展在線教育等方式,向患者普及 NASH 知識和治療方法。同時,醫生在日常診療過程中也應該加強對患者的教育,提高患者的疾病認知和治療依從性。

    總之,學術研究和行業合作對 Resmetirom 的研發及 NASH 治療領域的發展具有重要推動作用,而患者教育則可以提高 NASH 藥物市場認知度,促進患者積極參與治療。這些因素共同作用,將為 NASH 患者帶來更多的希望和福祉。

    七、風險分析

    7.1 研發風險

    Resmetirom 的研發過程面臨諸多風險。臨床試驗失敗是一個主要風險,盡管目前 Resmetirom 在臨床試驗中取得了一定的成果,但后續的研究仍可能出現意外情況。例如,在擴大樣本量或長期隨訪過程中,可能發現新的副作用或療效不如預期。據統計,新藥研發的成功率通常較低,只有約 10% 的藥物能夠最終成功上市。

    技術難題難以突破也是一個潛在風險。NASH 的發病機制復雜,涉及多個生理過程和信號通路。Resmetirom 作為甲狀腺激素受體 THR-β 選擇性激動劑,雖然在一定程度上改善了 NASH 癥狀,但對于一些嚴重的患者可能效果有限。此外,藥物的研發需要不斷優化配方和生產工藝,以提高藥物的穩定性和生物利用度。如果在技術上無法取得突破,可能會影響藥物的質量和療效。

    7.2 市場風險

    競爭加劇是 Resmetirom 面臨的主要市場風險之一。隨著 NASH 藥物市場的不斷擴大,越來越多的企業將進入這個領域。目前,全球范圍內處于臨床 Ⅲ 期的 NASH 治療管線不到 10 個,這些藥物大多集中在熱門靶點,未來幾年內可能會有更多的藥物獲批上市。例如,Akero 的 FGF21 類似物 Efruxifermin 和 Inventiva 的 PPAR 激動劑 Lanifibranor 已完成臨床 2 期試驗,均展現出比 Resmetirom 更好的纖維化改善能力及更大程度的肝脂肪含量降低。同為 THR-β 激動劑的 VK2809 及 ASC41,以及 GLP - 1 激動劑司美格魯肽和脂肪酸合成酶抑制劑 ASC40,也在不斷挑戰 Resmetirom 的市場地位。

    市場需求變化也是一個潛在風險。NASH 的發病率與肥胖、糖尿病等慢性疾病密切相關,隨著人們生活方式的改變和醫療技術的進步,這些疾病的發病率可能會發生變化,從而影響 NASH 的市場需求。此外,患者對藥物的療效、安全性和價格的需求也在不斷變化。如果 Resmetirom 不能滿足患者的需求,可能會被市場淘汰。

    7.3 政策風險

    監管政策變化對 Resmetirom 的市場前景有著重要影響。FDA 對 NASH 藥物的審批極為嚴格,除 NASH 發病機制復雜外,還在于其嚴格的臨床終點認定:需要肝穿刺的病理學評價,影像學評價、血清學評價均不能作為上市審批的主要終點。如果未來監管政策進一步收緊,可能會增加 Resmetirom 的研發成本和時間,甚至導致藥物無法獲批上市。

    不同國家對 NASH 藥物的監管政策存在一定差異,這也給 Resmetirom 的市場推廣帶來了一定的挑戰。例如,在印度,Zydus Cadila 的 PPARα/PPARγ 雙重激動劑 - Saroglitazar 獲印度藥物管理局批準,成為全球首個獲批上市的 NASH 藥物,但目前該藥物未在美國,歐盟和日本等國家地區獲批。如果不同國家的監管政策不能協調一致,可能會影響 Resmetirom 的全球市場布局。

     

     

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    編輯|小鑫

    審核|小晶 小李

    信息來源 | Chatgpt AI、FDA、Wikipedia、國家醫療保障局、百度百科

    圖片來源 | fda.gov

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